19年后，印第安纳琼斯博士（Harrison Ford饰）再次启程，旨在将埃克托王国遗失的水晶骷髅头骨归还原地——传说中，归还圣物者将被赐予巨大力量。在琼斯的老友奥克斯发现水晶头骨前，这一切还只是传说。可奥克斯之后却不知何故丧失了心智…

在乔治亚州一个寂静的小镇上，一次偶然的暴力行为给 30 岁的安迪·奥利弗和她的母亲劳拉带来了意想不到的连锁事件。渴望得到答案的安迪踏上了危险的横跨美国之旅，并逐渐走进家人隐藏在内心深处的黑暗秘密。